Após a conquista de Palmela aos mouros e do estabelecimento da Ordem de Santiago da Espada, Setúbal foi repovoada, primeiro na colina de Santa Maria e, progressivamente, na zona baixa que se estende até ao atual bairro de Troino. Recebeu, em 1249, de D. Paio Peres Correia, mestre da Ordem, a primeira carta foral.
Setúbal, com uma extensão territorial relativamente diminuta, teve de afirmar-se, lutando com os concelhos vizinhos de Palmela, Santiago do Cacém e Alcácer do Sal, já então constituídos.
Com as dificuldades apresentadas pelos habitantes, no que diz respeito à entrada e venda de produtos trazidos de Sesimbra, Palmela e Alcácer, o mestre de Santiago, D. Garcia Peres, em 1343, deu execução a uma carta de D. Afonso IV, que delimitava o termo de Setúbal, tendo sido construída uma cortina de muralhas.
Ao longo do século XV, a vila desenvolveu atividades económicas, ligadas sobretudo, à indústria e ao comércio, tirando rendimentos elevados com os direitos cobrados pela entrada no porto.
Os primeiros conventos franciscanos, um deles o Convento de Jesus, foram construídos em Setúbal durante esse século.
A época dos Descobrimentos trouxe um grande desenvolvimento, tendo D. Afonso V, em 1458, partido do porto de Setúbal à conquista de Alcácer Ceguer.
A construção de um aqueduto, em 1487, que conduzia a água à vila, iniciada por D. João II, terminou no reinado de D. Manuel. Este monarca reformou o foral da vila, em 1514, devido ao progresso e aumento demográfico que Setúbal tinha registado ao longo do último século.
O título de “notável villa” é concedido, em 1525, por D. João III. Foi este título que proporcionou a criação, em 1553, por carta do arcebispo de Lisboa, D. Fernando, de duas novas freguesias, a de S. Sebastião e a da Anunciada, que se juntaram às já existentes S. Julião e Santa Maria.
A cerca de dois quilómetros do centro de Setúbal, o Rei D. Filipe II mandou edificar uma fortaleza – de S. Filipe –, cujos trabalhos foram iniciados em 1582.
No início do século XVIII, a população setubalense solicitou que S. Francisco Xavier fosse eleito padroeiro da cidade.
O terramoto de 1755 destruiu e danificou muitos edifícios, tendo as freguesias localizadas na zona mais baixa de Setúbal sido as mais afetadas.
Ao longo do século XIX, o desenvolvimento económico e social transformou a vila num dos mais importantes centros comerciais e industriais do País. A elevação a cidade deu-se em 1860, por carta régia, após solicitação da Câmara, dois anos antes, ao Rei D. Pedro V.
Nessa altura, foi inaugurada a via-férrea Barreiro/Setúbal e, em 1863, a iluminação a gás. As obras de aterro sobre o rio iniciaram-se, fazendo nascer a Avenida Luísa Todi.
Setúbal foi elevada, em 1926, a sede de distrito e, em 1975, a cabeça de diocese.
